Виноградная молекула защитила нейроны от гибели

Специалисты ТИБОХ ДВО РАН вместе с коллегами из ННЦМБ ДВО РАН выявили у винограда сорта «Альфа» свойство оберегать нейроны от гибели при болезни Паркинсона. Результаты работы опубликованы в журнале Antioxidants.

Болезнь Паркинсона занимает второе место среди нейродегенеративных заболеваний после болезни Альцгеймера. Причина — массовая гибель дофаминовых нейронов в черной субстанции мозга. В результате мозг утрачивает контроль над движениями: появляются тремор, скованность, замедленность. Со временем добавляются когнитивные нарушения, депрессия и деменция.

Эксперимент на мышах показал: соединение транс-витизин B улучшает двигательные функции и восстанавливает память без побочных эффектов. Существующие методы лечения лишь временно облегчают симптомы, подменяя недостающий дофамин собою. Гибель нейронов они не останавливают, со временем перестают работать эффективно, к тому же вызывают непроизвольные движения — дискинезии.

Транс-витизин B (tVB) представляет собой сложную молекулу из четырех связанных молекул ресвератрола. Ресвератрол известен антиоксидантными свойствами, однако его тетрамерная форма оказалась значительно эффективнее.

«В лабораторных экспериментах ученые проверили действие tVB на иммунные клетки мозга, которые при болезни Паркинсона переходят в активное состояние и вызывают гибель нейронов, выделяя провоспалительные вещества и активные формы кислорода. Оказалось, что даже в минимальных концентрациях (0,1-10 мкМ) транс-витизин B подавляет выработку воспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α на 77% и 11% соответственно. Он также снижал уровень оксида азота и активных форм кислорода, которые повреждают клеточные мембраны и митохондрии», — говорится в сообщении ученых.

На модели болезни Паркинсона у мышей транс-витизин B продемонстрировал впечатляющие результаты. Подопытных разделили на четыре группы: контрольная, получавшая только ротенон, получавшая ротенон и tVB, и получавшая ротенон и леводопу для сравнения. Животным вводили ротенон подкожно 14 дней, а затем еще 14 дней давали либо tVB (1 мг/кг), либо леводопу (10 мг/кг).

Ротенон — природный токсичный изофлавоноид, который получают из корней некоторых растений семейства бобовых. Леводопа (L-ДОФА) — главное лекарство для лечения болезни Паркинсона: оно попадает в мозг и превращается там в недостающий дофамин.

«Тесты на поведение показали, что мыши, получавшие ротенон, становились малоподвижными, подолгу замирали на месте, хуже ориентировались в лабиринте и почти не пытались вставать на задние лапы. Но у животных, которым вводили tVB, ситуация кардинально менялась: они в три раза чаще поднимались на задние лапы в „цилиндровом тесте“, почти полностью избавились от патологической заторможенности в открытом поле и восстановили пространственную память в Y-образном лабиринте», — гласит исследование.

tVB не влиял на силу мышц, тогда как леводопа её снижала. У мышей со стандартным лечением сила хвата упала на 14%, вероятно, из-за проблем с движением. У получавших tVB показатель остался на уровне здоровых животных.

Изучение мозга мышей подтвердило идею. В черной субстанции у мышей, получавших ротенон, число дофаминовых нейронов снизилось на 36,5%. После курса tVB показатель вырос на 22% — нейроны частично восстановились. Леводопа не улучшила выживаемость клеток, лишь заставила оставшиеся нейроны работать активнее.

Защитный эффект tVB распространялся и на другое. Вещество снижает активность микроглии — клеток, вызывающих воспаление в мозге. В группе с ротеноном количество активированных микроглиальных клеток выросло на 39%, а после введения tVB снизилось на 30%. Также tVB уменьшал число нейронов, производящих нейрональную NO-синтазу — фермент, вырабатывающий оксид азота и повреждающий митохондрии.

«Одно из самых неожиданных открытий касалось белка тау, который обычно связывают с болезнью Альцгеймера. Оказывается, при болезни Паркинсона в черной субстанции тоже накапливаются патологические формы фосфорилированного тау-белка, которые образуют нейрофибриллярные клубки. В группе ротенона количество таких клубков выросло на 58%, а tVB снизил их количество на 24%. Леводопа показала даже больший эффект — 35%, но, в отличие от tVB, она не защищала нейроны», — пришли к выводу ученые.

Ключевую роль в защите клеток, предположительно, играет белок теплового шока HSP70 — молекулярный шаперон, помогающий другим белкам сворачиваться правильно и предотвращающий их агрегацию. В клетках микроглии под воздействием LPS уровень HSP70 снизился на 20%, но добавление tVB увеличило его на 62%. Это указывает: tVB помогает клеткам поддерживать внутренний порядок, что важно для здоровья мозга.

Ученые выявили пять ключевых механизмов действия tVB:

Все это происходит без побочных эффектов, часто сопровождающих другие лекарства. Однако до применения tVB у людей нужны дополнительные исследования. Вещество тестировали только на одной группе мышей и в одной дозе. Неизвестно также, сможет ли tVB преодолеть гематоэнцефалический барьер, пропускающий лишь некоторые вещества.

ГЭБ (гематоэнцефалический барьер) — естественный физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой.

Тем не менее результаты показали: tVB влияет на мозг мышей, хотя бы частично проникая через барьер. Возможно, при болезни Паркинсона барьер становится более проницаемым или существуют другие способы доставки tVB в мозг. Исследование открыло новое направление в поиске терапии: вместо борьбы с симптомами стоит воздействовать на фундаментальные механизмы клеточной защиты, используя природные соединения.

Впереди — исследования на других моделях, изучение дозовых режимов, биораспределения и, при успехе, долгий путь к клиническим испытаниям. Но уже сейчас ясно: природа может дать ключи к лечению заболеваний, которые долго считались неизбежными спутниками старения.